La tragedia, appartenente al gruppo di quelle storiche, venne rappresentata per la prima volta nel 1608, e fu stampata nel First folio nel 1623. L'opera racconta la storia d'amore tra Cleopatra e Marco Antonio fino al suicidio della regina. L'antagonista è rappresentato da Cesare Ottaviano, triumviro insieme a Marco Antonio e futuro primo imperatore di Roma. Per una serie di eventi, Antonio è costretto a sposare Ottavia, sorella di Ottaviano, scatenando l'ira di Cleopatra, che mette in atto una terribile vendetta.