Nel 1277, una feroce lotta per il potere si scatena in occasione del conclave. Dopo sei mesi di sede vacante, la famiglia Orsini riesce a far eleggere un proprio esponente. Il nuovo pontefice, Niccolò III, si propone di arginare lo strapotere di Carlo D'Angiò, re francese di Napoli e senatore di Roma, ma mira anche a consolidare le fortune della famiglia. In breve gli Orsini assumono il controllo di Roma, di Viterbo e del collegio cardinalizio. Tuttavia le ambizioni del papa e di suo cugino, il cardinale Matteo Rubeo, obbligano alcuni membri della famiglia, come Orso, podestà di Viterbo, e Perna, spinta da un amore proibito, a sacrificare i loro stessi sentimenti. Ma l'ascesa della dinastia viene interrotta da un evento imprevedibile, che esporrà gli Orsini alla vendetta dei loro tanti nemici. In cerca di riscatto, gli Orsini scopriranno che farsi campioni degli ideali di libertà può essere un obiettivo più gratificante del dominio. Da Bologna a Palermo, passando per Firenze, Viterbo e Roma, si faranno quindi protagonisti delle lotte tra guelfi e ghibellini, per le autonomie comunali e dei Vespri siciliani, imprimendo la loro mano sul ricco affresco dell'Italia tardomedievale. Questa è una storia di potere, di fede, di amore e di sangue. Questa è la storia della famiglia Orsini, i Lupi di Roma.