I Borgia sono al culmine del loro potere. Sono in molti a temere la loro ambizione, avidità e violenza. In pochi osano sfidarle: solo personalità come il vendicativo cardinale Della Rovere, il grande re Carlo VIII e il fanatico Savonarola. Circondato dai nemici, papa Borgia si affida al suo spietato e carismatico figlio Cesare, che tuttavia non intende farsi ingabbiare nel ruolo di cardinale. Mentre Lucrezia cerca di sottrarsi al matrimonio con un rampollo degli Sforza e Carlo VIII si prepara a invadere l'Italia per soggiogare Alessandro VI, i tumulti nelle strade di Roma arrivano a minacciare il Vaticano. E quando il papa decide di promuovere l'arrogante figlio Juan a capo dell'esercito pontificio, la rivalità tra i fratelli raggiunge picchi pericolosi. L'errore di giudizio di Alessandro VI sarà così grave da scatenare un vero bagno di sangue: un disastro che travolgerà ogni cosa, sia dentro che fuori le mura del Vaticano.