La Storia dell'Esquilino è un viaggio nel tempo che porta alla scoperta di segreti e curiosità del quartiere più multiculturale di Roma. Un quartiere che, da sempre, fa quasi da cerniera con l'esterno, da vera e propria porta della città. Esquilino, secondo un'interpretazione, deriva da exquilini, cioè "coloro che abitano fuori", contrapposti agli "inquilini". Il percorso inizia nella preistoria, dove si assiste ai grandi fenomeni che modellano lentamente il territorio: eruzioni di vulcani, esondazioni del fiume, sconvolgimenti climatici che portano qui animali come l'Elefante antico. In epoca romana, visitando questi luoghi, si rimane atterriti di fronte alle streghe che si aggirano di notte tra le tombe, alla ricerca di ingredienti per i loro malefici. È il poeta Orazio a parlarne, raccontando anche il grande momento di svolta: la decisione di Mecenate di dare nuova vita a questa zona costruendo la sua lussuosa villa, gli Hortidi Mecenate. La leggenda vuole che, proprio, qui sia venuto Nerone la notte dell'incendio di Roma nel 64 d.C., per guardare dall'alto di una torre il fuoco che distruggeva la città.