Di Silvestro non si conoscono i dati anagrafici, se non appena i nomi dei genitori: Rufino, suggerito dal Liber Pontificalis, e Giusta, menzionata nella Vita beati Sylvestri. Si ignorano anche l'educazione ricevuta, gli studi compiuti e il suo tirocinio ecclesiastico. Nasce nella seconda metà del secolo III, nel periodo successivo alla fine della persecuzione scatenata contro i cristiani dall'imperatore Decio. Attraversa indenne la grande persecuzione di Diocleziano, iniziata nel 303. Probabilmente è già presbitero a Roma durante il breve papato di Marcello (308-309). L'anno dopo l'editto di Milano (313), che ha accordato libertà di culto e pace ai cristiani, muore Papa Milziade. Il clero romano il 31 gennaio 314 elegge a Vescovo di Roma il presbitero Silvestro. Buon conoscitore della complessa situazione ecclesiale, tra i compiti che assolve con sapienza, carità e zelo ci sono: la riorganizzazione delle Chiese e la relazione con esse sia in Occidente che in Oriente; il nuovo rapporto con l'imperatore; la gestione delle crisi e delle divisioni interne dovute a varie eresie come l'arianesimo. Al Concilio di Nicea (325), Papa Silvestro invia due presbiteri, suoi rappresentanti. Muore il 31 dicembre 335, dopo aver retto da Pontefice massimo la Chiesa apostolica di Roma per quasi 22 anni. Fu sepolto nella Chiesa presso le Catacombe di Priscilla. Ora le sue ossa sono custodite nell'Abbazia di Nonantola presso Modena.