Il contenuto dell'Archivio di Paolo Ruffini consta di diversi materiali: note biografiche, appunti di interi corsi di lezioni universitarie di medicina e di matematica, manoscritti di opere matematiche, documenti relativi a rapporti con Università e Stati e con la Società Italiana delle Scienze e un ampio epistolario. La consistente mole di lettere che compone questa parte dell'Archivio è senza dubbio la più interessante per quanti si interessano alla storia della Scienza e, più in generale, alla storia della Società dell'epoca in cui Ruffini visse. Destano particolare curiosità le numerose lettere ricevute e inviate relative ai rapporti epistolari intrattenuti con numerosi medici e con pazienti, con le istituzioni pubbliche in materia di Sanità, lettere che rivelano quanto intensa sia stata la sua attività come medico il cui parere godeva di ampia fiducia. Da questi documenti si ricava un quadro assai eloquente dello stato della Sanità dell'epoca e dei presìdi che erano a disposizione per alleviare le sofferenze della popolazione; accanto a ciò emerge che la preparazione del "nostro medico" era alquanto aggiornata in base ai più autorevoli trattati di Medicina del tempo e le sue prescrizioni, delle quali l'Archivio ne conserva una notevole quantità, erano dedotte dalla più accreditata farmacopea del primo Ottocento.